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隨著(zhù)大家對腫瘤本質(zhì)的探索越來(lái)越深入，在生物信息的big data時(shí)代，新增的Hallmarks不可避免也帶上了時(shí)代的印記：表觀(guān)遺傳和多肽微生物組學(xué)?？赡茉谖磥?lái)這些都將作為我們治療腫瘤的重要切入點(diǎn)，但是在當下，血管重塑和免疫激活仍將在很長(cháng)的一段時(shí)間，作為我們腫瘤治療策略的主體^[1]。

癌癥的特征

PART1

腫瘤抗血管生成治療之——“前世今生”

腫瘤抗血管生成治療概念的發(fā)展經(jīng)歷了三個(gè)階段：第一階段，抑制腫瘤血管生成使其完全退化，從而使腫瘤處于無(wú)血管休眠狀態(tài)，也就是所謂的“餓死腫瘤”。

直到2004年，抗血管生成藥物切除最不成熟的腫瘤血管，保留成熟血管，從而使血管系統“看起來(lái)”更正常，化療藥物能更容易進(jìn)入腫瘤，至此抗血管生成治療概念進(jìn)入第二個(gè)階段——“血管正?；?。

2022年，從整體和微觀(guān)兩個(gè)角度來(lái)理解抗血管生成治療的本質(zhì)，由此，腫瘤抗血管生成治療概念進(jìn)入第三階段^[2]。

PART2

 血管基質(zhì)重編程治療

紊亂的腫瘤血管結構伴有滲漏的血管，導致高間質(zhì)壓力、低氧環(huán)境和供血不足，從而影響藥物的輸送。通過(guò)抑制血管生成的方法，可以去除不成熟的腫瘤血管，從而形成看起來(lái)更正常、供血更充足的血管結構。這樣，抑制血管生成有助于改善化療藥物的滲透效果。

在血管基質(zhì)重編程治療的概念中，抗血管生成治療不僅可以在整體上促進(jìn)血管正?；?，還能在微觀(guān)上調控腫瘤微環(huán)境（免疫、代謝），促進(jìn)藥物的遞送，并在聯(lián)合治療中增強其他治療手段的療效。

腫瘤血管正?；疽鈭D^[3]

PART3

ICIs耐藥原因

ICIs繼發(fā)性耐藥機制極其復雜，現在主流的討論方向主要包括以下幾個(gè)方面：A. 腫瘤新生抗原丟失 B. 抗原遞呈機制缺陷 C. IFN-γ信號通路異常 D. 基因組信號異常 E. 其他免疫共抑制檢查點(diǎn)激活 F. 免疫抑制性TME。雖然耐藥機制復雜，但免疫抑制的TME仍然是一個(gè)重要的耐藥機制，抗血管生成藥物仍能給此類(lèi)患者帶來(lái)獲益^[4]。

ICIs耐藥原因

PART4

血管生成調節因子對免疫系統的影響

VEGF可以增加調節性T細胞增殖和向腫瘤組織的回歸。VEGF還可以抑制樹(shù)突狀細胞成熟和CD8+T細胞的增殖和功能，并導致T細胞衰竭。血管生成素2(Angiopoietin 2)可與巨細胞和單核細胞結合，導致免疫抑制。HGF和PDGFAB可以與樹(shù)突狀細胞結合，從而抑制它們的成熟。HGF還可以與T細胞結合，抑制效應T細胞的功能。通過(guò)調節黏附分子的表達，可以允許某些免疫抑制細胞進(jìn)入腫瘤組織(例如，通過(guò)stabilin 1介導的Treg細胞遷移)，同時(shí)可以阻止某些效應細胞向腫瘤的浸潤(例如，下調細胞間黏附分子1(ICAM1)會(huì )導致自然殺傷細胞(NK)和T細胞的遷移受到抑制)。當抑制效應細胞功能的分子(如免疫檢查點(diǎn)分子程序性細胞死亡1配體1(PD-L1)和2(PD-L2))或導致效應細胞凋亡的分子(如FAS抗原配體(FASL))的表達失去調控時(shí)，可以選擇性地建立內皮屏障。血管正?；梢援a(chǎn)生間接的物理效應，導致缺氧程度降低和免疫細胞浸潤增加。在低水平VEGF阻斷后，扭曲的腫瘤血管暫時(shí)恢復正常，具有更規則的血管模式和周細胞覆蓋。阻斷ANG2可導致血管正?；娱L(cháng)，其特征為內皮細胞間接觸和周細胞覆蓋的穩定性增加，以及存在分支較少的擴張血管。

PART5

相互調節，相互促進(jìn)

抗血管生成藥物可通過(guò)促使血管正?；?或緩解免疫抑制，導致效應性免疫細胞的浸潤增加。效應性免疫細胞的浸潤增加，使得更多效應細胞(如CD8+T細胞或自然殺傷細胞【NK細胞】)能夠在識別腫瘤細胞后被激活。在這一階段，免疫療法可以進(jìn)一步激活效應性免疫細胞，或重振已被抑制的效應性細胞(例如，通過(guò)免疫檢查點(diǎn)分子)。激活的免疫效應細胞可以分泌IFN-V，這能促進(jìn)血管重塑，從而完成整個(gè)循環(huán)。

這一循環(huán)可能發(fā)生在使用抗血管生成劑與免疫療法組合進(jìn)行治療時(shí)，或者單獨使用每種治療方式時(shí)^[5]。

PART6

免疫腫瘤學(xué)的生物標志物發(fā)現

目前，免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的基于組織的生物標志物分析主要關(guān)注腫瘤細胞內在特性以及腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞特征，包括程序性細胞死亡1配體1(PDL1)的表達水平與突變負荷，以及浸潤性效應T細胞的數量、免疫抑制細胞及其比例。免疫檢查點(diǎn)治療對血管結構的重塑，為基于腫瘤微環(huán)境來(lái)評估生物標志物提供了一種新思路，而不僅僅是局限于腫瘤和免疫細胞。對與腫瘤血管結構相關(guān)的變化進(jìn)行考察，如組織灌注的改變、低氧狀態(tài)、pH值變化和血管通透性的研究，結合免疫細胞特征分析和腫瘤細胞特性分析，可能提供一種更敏感和動(dòng)態(tài)的方式來(lái)監測腫瘤對免疫檢查點(diǎn)阻斷的反應。與基于血清的生物標志物相結合，基于腫瘤微環(huán)境的生物標志物，若能整合腫瘤細胞、免疫細胞和血管分析，將能全面呈現癌癥免疫治療所引發(fā)的免疫學(xué)變化，從而用于準確監測患者的臨床反應^[6]。

PART7

總結

盡管傳統上，對腫瘤免疫反應的評價(jià)側重于評估癌癥與免疫效應細胞之間的相互作用，但越來(lái)越多的證據表明TME的其他成分在決定癌癥免疫療法的效果方面也起著(zhù)關(guān)鍵作用。TME的成分形成了一個(gè)復雜的相互作用網(wǎng)絡(luò )，最終決定了TME內的免疫格局。這種免疫TME的復雜性和異質(zhì)性，要求對不同的分子(如IFNy、顆粒酶B和各種細胞因子)細胞(如CD8+T細胞的激活和髓源性細胞的極化)、血管(如血管正?；敖M織灌注)以及無(wú)細胞反應(如代謝和離子變化)對癌癥免疫療法的反應進(jìn)行系統評估。腫瘤血管正?；c免疫重編程之間存在相互調節的發(fā)現，支持了這一觀(guān)點(diǎn)，即免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有抗腫瘤作用。相信隨著(zhù)科學(xué)的發(fā)展，我們能真正理解腫瘤發(fā)生的本質(zhì)，找到腫瘤治愈的根源。

參考文獻

[1]Hanahan D. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):31-46.

[2]Tong RT, et al. Cancer Res. 2004 Jun 1;64(11):3731-6.

[3]Cancer Res. 2022 Jan 1;82(1):15-17.

[4]Cancer Discov. 2021 Apr;11(4):874-899.

[5]Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):310-324.

[6]Nat Rev Immunol. 2018 Mar;18(3):195-203.

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