日本xxxx色视频,亚洲第二页,亚洲一区无码中文字幕,亚洲三页,日韩女人毛片在线播放,女人18毛片a级毛片,成**人免费一级毛片

激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌患者的主要治療策略為內分泌治療，該療法顯著(zhù)改善了患者的生存預后。然而臨床實(shí)踐中仍存在部分患者出現輔助性?xún)确置谥委熌退幀F象，這一問(wèn)題嚴重制約了治療效果的進(jìn)一步提升。先前的文章中，我們已經(jīng)探討了乳腺癌內分泌治療耐藥的重要途徑之一——PAM信號通路。接下來(lái)，我們繼續探討乳腺癌內分泌治療耐藥的另一路徑——MAPK信號通路。

一、MAPK信號通路

MAPK是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可接受細胞外的多種刺激的信號而被激活，從而調控著(zhù)細胞增殖、分化、轉化、炎癥反應和凋亡等生理功能^[1]。

MAPK可分為四個(gè)亞族，分別是細胞外信號調節激酶（ERK）、應激激活蛋白激酶（p38） 、Jun氨基末端激酶（JNK）和細胞外信號調節激酶-5（ERK 5）（圖1）。不同MAPK亞族參與的信號通路行使不同的功能，如ERK信號通路調控細胞生長(cháng)和分化，JNK和p38信號通路在炎癥和細胞凋亡等應激反應中發(fā)揮重要作用。其中，ERK是MAPK中最核心的信號通路，也是細胞內最重要的信號轉導通路之一^[2]。

圖1 MAPK信號通路家族

ERK/MAPK信號通路由Ras-Raf-MEK-ERK組成。當激素、生長(cháng)因子、細胞因子等配體與受體酪氨酸激酶（RTK）結合后，該信號通路被激活，隨后通過(guò)級聯(lián)磷酸化反應傳遞信號。磷酸化的RTK將GRB2-SOS復合物募集到細胞膜，隨后把與Ras結合的GDP轉換為GTP，Ras轉變?yōu)榛钚誀顟B(tài)，進(jìn)而招募Raf到細胞膜上，并使其磷酸化激活?；罨腞af進(jìn)一步磷酸化并激活MEK1/2，使得ERK1/2被磷酸化并轉移到細胞核內，調控轉錄因子的活性，從而影響細胞生長(cháng)和凋亡等基因轉錄（圖2）^[3]。

圖2  ERK/MAPK信號通路

二、MAPK信號通路異常激活

MAPK信號通路相關(guān)分子的突變是腫瘤發(fā)生的重要基因組事件，常見(jiàn)的基因有KRAS/NRAS/ HRAS、BRAF、MAP2K1（編碼MEK1的基因）、NF1等。雖然這些基因在許多癌癥類(lèi)型中經(jīng)常發(fā)生突變，但在原發(fā)性乳腺癌中卻很少發(fā)生突變，主要發(fā)生在轉移性乳腺癌中，且與內分泌治療耐藥密切相關(guān)。一項單中心前瞻研究（NCT01775072）對內分泌治療耐藥晚期乳腺癌樣本進(jìn)行基因組分析，發(fā)現由于MAPK信號通路相關(guān)基因突變而導致的內分泌治療耐藥占所有耐藥因素的13%。其中，HER2基因突變和NF1基因突變增加兩倍，其它MAPK信號通路基因（EGFR、KRAS等）突變也顯著(zhù)增加（圖3）^[4]。

圖3  內分泌治療耐藥的基因組景觀(guān)

三、內分泌耐藥治療提示

NF1是一種腫瘤抑制基因，編碼神經(jīng)纖維素蛋白，作為Ras-GTP激活的抑制因子，NF1基因突變可以導致RAS激活，從而活化下游MAPK途徑。NF1基因突變可促進(jìn)雌激素受體（ER）非依賴(lài)性Cyclin D1蛋白表達，通過(guò)與CDK4/6結合使細胞在體外產(chǎn)生雌激素拮抗劑耐藥，其發(fā)生率為8%，因此，提示CDK4/6抑制劑可克服NF1基因突變所致的雌激素治療抵抗^[5]。目前國內已獲批上市的CDK4/6抑制劑有瑞波西利、哌柏西利、阿貝西利和達爾西利。

受體酪氨酸激酶（RTK）是一類(lèi)細胞膜結合受體，其胞內主要含有將靶蛋白酪氨酸殘基磷酸化的酪氨酸激酶。RTKs主要包括EGFR、HER2、胰島素樣生長(cháng)因子受體、血管內皮生長(cháng)因子受體和FGFR，其激活或過(guò)表達與ER陽(yáng)性乳腺癌內分泌治療耐藥有關(guān)^[6]。由上述可知，內分泌治療耐藥晚期乳腺癌中常見(jiàn)HER2基因突變和EGFR基因擴增。HER2基因突變在內分泌耐藥晚期乳腺癌中約占5%，提示可聯(lián)合使用HER2抑制劑進(jìn)行治療^[7]。目前國內已獲批上市的HER2抑制劑有曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗、德曲妥珠單抗、伊尼妥單抗、馬吉妥昔單抗、拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼。

EGFR基因擴增在內分泌耐藥晚期乳腺癌中約占1.7%，提示可聯(lián)合應用EGFR抑制劑來(lái)逆轉耐藥^[4]。體外實(shí)驗證實(shí)，氟維司群聯(lián)用EGFR抑制劑厄洛替尼或吉非替尼可逆轉其對內分泌治療（他莫昔芬）的耐藥^[8]。

參考文獻

[1] Frontiers in endocrinology,2019,10:573.

[2] Journal of Molecular Neuroscience,2016,59:90-98.

[3] International journal of molecular sciences,2022,23(3):1464.

[4] Cancer cell,2018,34(3):427-438.e6.

[5] Clinical Cancer Research,2020,26(3):608-622.

[6] International Journal of Molecular Sciences,2021,22(21):11659.

[7] Clinical Cancer Research,2019,25(1):277-289.

[8] Scientific Reports,2015,5(1):7835.