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2025年8月22日，NMPA官網(wǎng)顯示，由阿斯利康與第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Trop2 ADC德達博妥單抗（Datopotamab deruxtecan，Dato-DXd，商品名：達卓?jì)?yōu)，代號：DS-1062a）獲批上市，用于治療既往接受過(guò)內分泌治療且在晚期疾病階段接受過(guò)至少一線(xiàn)化療的不可切除或轉移性的激素受體（HR）陽(yáng)性、人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體 2（HER2）陰性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，為內分泌治療進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌提供了新的治療選擇（圖1）。

圖1 NMPA批準注射用德達博妥單抗上市

01.Trop2與乳腺癌

Trop2亦被稱(chēng)為T(mén)ACSTD2、EGP-1、GA733-1、M1S1，編碼一種Ⅰ型跨膜糖蛋白。該蛋白由一個(gè)疏水的前導肽（氨基酸1-26）、一個(gè)細胞外結構域（氨基酸27-274）、一個(gè)跨膜結構域（氨基酸275-297）和一個(gè)細胞質(zhì)尾（氨基酸298-323）組成（圖2）[1]。Trop2基因位于1p32.1，最初發(fā)現于人類(lèi)胎盤(pán)滋養層細胞，隨后發(fā)現在大多數腫瘤細胞中高度表達^[2]。

圖2 Trop2的結構

在乳腺癌中，Trop2表達也顯著(zhù)上調，并與腫瘤分化程度、轉移能力及不良預后相關(guān)。Trop2作為一種跨膜糖蛋白受體，參與鈣離子信號通路、MAPK等信號通路，在乳腺腫瘤細胞的增殖、生長(cháng)和凋亡中發(fā)揮重要作用（圖3）^[3]。

圖3 Trop2參與的信號通路

雖然Trop2在乳腺癌等腫瘤細胞中高表達，但其原因尚未完全明了。目前研究發(fā)現可能由以下兩個(gè)機理導致：①Trop2具有類(lèi)似干細胞的特性，從而具有較強的自我更新能力和腫瘤形成能力；②Trop2過(guò)表達并非源于基因本身的變異，而是由于轉錄和后轉錄層面的失調。盡管如此，由于Trop2在正常組織中幾乎不表達，因此被視為癌癥治療的理想靶點(diǎn)^[3]。

02.TROPION-Breast 01研究

Dato-DXd在國內獲批上市正是基于TROPION-Breast 01 Ⅲ期臨床研究（NCT05104866）數據。

TROPION-Breast 01是一項全球、隨機、開(kāi)放標簽、多中心的Ⅲ期研究，納入內分泌經(jīng)治的HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）轉移性乳腺癌患者，旨在評估Dato-DXd（n=365）與研究者選擇的化療方案（n=367）的療效和安全性。納入的患者中，超過(guò)80%患者接受過(guò)CDK4/6治療，90%患者接受過(guò)紫杉類(lèi)/蒽環(huán)類(lèi)化療^[4]。

TROPION-Breast 01的主要終點(diǎn)為經(jīng)盲態(tài)獨立中心審查（BICR）評估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括研究者評估的PFS、客觀(guān)緩解率（ORR）、緩解持續時(shí)間（DoR）、疾病控制率（DCR）以及安全性^[4]。

2023年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )乳腺癌年會(huì )（ESMO BC）上公布了研究結果（圖4）^[4]：在PFS方面，相比化療，Dato-DXd可顯著(zhù)延長(cháng)患者的中位PFS（6.9個(gè)月 vs 4.9個(gè)月；HR=0.63；95%CI：0.52-0.76；p<0.0001）。在OS方面，中位隨訪(fǎng)9.7個(gè)月，OS數據尚未成熟，但已觀(guān)察到Dato-DXd組的獲益趨勢（HR=0.84；95%CI：0.62-1.14）。在ORR方面，Dato-DXd組顯示出更好的抗腫瘤療效，兩組的ORR分別為36.4% vs 22.9%。

圖4 TROPION-Breast 01研究的PFS（BICR評估）、OS和ORR數據

2023年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì )（SABCS）上公布了亞組研究結果（圖5）：無(wú)論既往化療線(xiàn)數如何、是否使用過(guò)CDK4/6、既往CDK4/6（≤12個(gè)月或＞12個(gè)月）或內分泌治療時(shí)間（≤6個(gè)月或＞6個(gè)月）長(cháng)短等亞組患者，均顯示了一致的PFS獲益^[5]。

圖5 TROPION-Breast 01研究更新的亞組分析結果

2024年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )亞洲分會(huì )（ESMO Asia）公布了中國患者亞組結果（圖6）：83例中國患者中有44例患者分配到Dato-DXd組，BICR評估的中位PFS長(cháng)達8.1個(gè)月，將近化療組的2倍（8.1個(gè)月vs4.2個(gè)月，HR=0.54，P=0.0329）^[6]。

圖6 TROPION-Breast 01研究中國隊列的PFS數據

2025 ESMO Virtual Plenary公布了研究最終OS數據（圖7）^[7]：中位隨訪(fǎng)22.8個(gè)月，Dato-DXd組與化療組OS未達到統計學(xué)意義。分析顯示，OS結果可能受到后線(xiàn)ADC藥物的影響，在停止研究治療后，作為后續治療使用的ADC存在不平衡，Dato-DXd組中45例患者（12%）接受了ADC治療，而化療組中有88例患者（24%）接受了ADC治療?；诖?，研究者通過(guò)統計學(xué)方法進(jìn)行校準，校準后Dato-DXd治療組的OS顯示出臨床獲益（19.1個(gè)月vs17.5個(gè)月，HR=0.86，95%CI：0.70-1.06）。

圖7 TROPION-Breast 01研究最終OS數據

03.小結

新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）正廣泛影響乳腺癌的治療策略。德曲妥珠單抗（T-DXd）憑借DESTINY-Breast系列研究，持續重塑HER2+晚期乳腺癌的治療格局?；贒Xd平臺研發(fā)的第二款ADC藥物——靶向Trop2的德達博妥單抗（Dato-DXd），在TROPION-Breast 01研究中展現了其在經(jīng)治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的卓越治療潛力。

Dato-DXd在中國的獲批上市，是HR+/HER2-晚期乳腺癌治療領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑，不僅為乳腺癌患者帶來(lái)了新的治療選擇，更為中國乳腺癌的診療發(fā)展注入了新的活力。隨著(zhù)Dato-DXd的廣泛應用，未來(lái)會(huì )有更多內分泌耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者從中獲益，迎來(lái)新的生存希望！

參考文獻

[1] Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer,2009,1796(2):309-314.

[2] Molecular cancer therapeutics,2016,15(11):2698-2708.

[3] Annals of Translational Medicine,2022,10(24):1403.

[4] 2023 ESMO LBA11.

[5] 2023 SABCS Abstract GS02-01.

[6] ESMO Asia 2024; Abstract 38MO.

[7] 2025 ESMO Virtual Plenary.

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