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SMARCA4-概述

SMARCA4（BRG1）是ATP依賴(lài)性染色體重塑復合物家族成員，在細胞增殖及DNA損傷修復中發(fā)揮重要作用，正常組織均陽(yáng)性表達，若發(fā)生缺失或突變可造成編碼蛋白失活和復合物整體功能異常，導致腫瘤發(fā)生。

SWI/SNF復合物由3個(gè)亞基構成：ATP酶催化亞基SMARCA4（BRG1）/SMARCA2（BRM）；高度保守核心亞基SMARCB1（INI1、SNF5和BAF47）、SMARCC1（BAF155）和SMARCC2（BAF170）；功能特異性輔助亞基PBRM1（BAF180）和ARID1A（BAF250A）。

SMARCA4是一種多功能腫瘤抑制因子。其與癌癥相關(guān)的功能包括但不限于結合BRCA1，調節M(mǎn)YC和sonic hedgehog基因表達，以及通過(guò)其在SWI/SNF染色質(zhì)重塑復合體中的作用調節轉錄^[1]。

SMARCA4缺失性腫瘤

SWI/SNF復合物的催化亞基和核心亞基在體細胞或胚系背景中發(fā)生缺失或突變可造成編碼蛋白失活和復合物整體功能異常，導致腫瘤發(fā)生。核心亞基SMARCB1（INI1）突變已被熟悉，但催化亞基SMARCA4突變相對較為少見(jiàn)，除傳統卵巢高鈣血癥小細胞癌（SCCOHT）外。

SMARCA4突變多見(jiàn)于一些高侵襲性腫瘤中，這些SMARCA4缺失性腫瘤可發(fā)生于多部位和多臟器。因瘤細胞分化原始，除SMARCA4等SWI/SNF復合物相關(guān)標志物外無(wú)特異性分化，易被誤診^[2]。

SMARCA4缺失性腫瘤的臨床特征

SMARCA4缺失性腫瘤包括了一組以失表達SMARCA4為共同特點(diǎn)的腫瘤性病變，可能起自多潛能干細胞。

可發(fā)生于不同部位，在臨床表現、鏡下形態(tài)、免疫表型和分子改變上有著(zhù)各自的特點(diǎn)，多數病例為未分化或去分化腫瘤，但也可見(jiàn)于神經(jīng)內分泌癌、腺癌和鱗狀細胞癌（2%~10%）。

SMARCA4（BRG1）基因突變和蛋白表達

關(guān)于SMARCA4（BRG1）基因突變和蛋白表達，在WHO胸部腫瘤分類(lèi)指南中在該癌種的診斷分子病理部分這樣提及：基因測序可以證實(shí)SMARCA4突變的存在，但由于免疫組化檢測在大多數情況下能夠顯示SMARCA4蛋白全部缺失，進(jìn)而能夠確診SMARCA4缺陷型腫瘤，基因測序在診斷上并非必須的。

但是，基因測序也有助于闡明SMARCA4表達降低的意義，盡管SMARCA4免疫表達缺失，但由于一些測序方法的局限性，也可能導致突變檢測不出。辯證性地解釋了基因測序和蛋白表達的相互補充的關(guān)系^[3]。

BRG1缺失的非小細胞肺癌臨床病理特征

SMARCA4基因突變的64人隊列中，61例患者攜帶突變，包含31例截短變異和30例錯義突變，其余三例分別為缺失和剪切變異。其中29例（45%）患者發(fā)生了BRG1蛋白的缺失，在31例截短突變的患者中，26例患者發(fā)生了缺失，占比84%，而SMARCA4錯義突變的患者中只有2例發(fā)生了缺失，占比6%，而剪切位置突變的2例中，1例發(fā)生了缺失，占比50%。

證實(shí)了BRG1蛋白缺失主要來(lái)源于截短突變或者剪切區域突變的類(lèi)型。當蛋白表達免疫組化主觀(guān)判定遇到困難時(shí)，SMARCA4基因層面的檢測或許能夠更準確地輔助評估^[4]。

截斷突變(即移碼或無(wú)義突變)占42%的SMARCA4突變。8個(gè)樣本攜帶兩個(gè)或更多的SMARCA4突變。SMARCA4突變分布在整個(gè)基因中，涉及大多數結構域。

剪接位點(diǎn)突變占7% (n=236)的SMARCA4的改變。純合缺失僅占SMARCA4變異的4% (n?131)。在可以評估雜合性損失(LOH)的SMARCA4突變中，78%(2067例中的1616例)報道LOH，包括91%(786個(gè)中的714個(gè))移碼或無(wú)義截斷突變。

胸部SMARCA4缺陷型腫瘤的治療探索研究

復旦大學(xué)癌癥中心今年發(fā)表的研究也證實(shí)相比單獨化療，免疫聯(lián)合化療在SMARCA4缺陷型腫瘤患者一線(xiàn)治療中，無(wú)進(jìn)展生存期的延長(cháng)體現在IV期胸部未分化腫瘤患者（26.8個(gè)月 vs 2.73個(gè)月）和NSCLC患者（15.27個(gè)月 vs 3.93個(gè)月）以及客觀(guān)緩解率上（71.4%vs 66.7%）。

另外，患者一線(xiàn)使用免疫治療的總生存期要顯著(zhù)高于后線(xiàn)免疫或者非免疫治療的患者（未達到 vs 15.84月，P=0.033）。表明SMARCA4缺陷型腫瘤應盡早使用免疫為基礎的治療方案^[5]。

總結

從治療角度而言，目前SMARCA4基因的靶向治療尚未明確，但部分NSCLC常見(jiàn)驅動(dòng)基因突變確實(shí)可能為患者帶來(lái)獲益，可考慮作為治療選擇；單獨化療療效不佳，但免疫聯(lián)合化療在晚期患者被證明為一線(xiàn)使用的理想方案。

從檢測角度而言，SMARCA4蛋白表達檢測作為指南明確的確診指標，而SMARCA4基因檢測也能基于變異類(lèi)型為患者帶來(lái)預后指導，與蛋白表達相輔相成。而且，SMARCA4缺陷型腫瘤在基因組層面也具有廣泛的罕見(jiàn)基因突變譜，同時(shí)與TMB-H的指標高度相關(guān)，鑒于此，分子檢測通常需要較大的panel能夠較好、較全地揭示基因突變和免疫療效。

參考文獻

[1] Mol Cancer Ther. 2021 Dec;20(12):2341-2351.

[2] SMARCA4缺失性腫瘤的臨床病理學(xué)特征

[3] WHO胸部腫瘤分類(lèi)指南

[4] J Thorac Oncol. 2020;15(5):766-776.

[5] J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(11):8663-8671.

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